关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国食药监注[2006]44号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。
由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：
一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。
二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。
三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
国家食品药品监督管理局
二○○六年二月六日
附件
β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
一、一般原则
对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、应有充分的立题依据。
1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；
2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；
3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；
2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
1、应有充分明确的增加新配比的理由。
2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。
二、具体技术要求
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
5、药效学试验
5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。
5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株：
由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。
应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
体外抗菌活性的判断标准与指标：
根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
5.3体内抗菌试验
针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
5.4阳性对照药的选择：
体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
6、毒理试验
通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
7、临床试验
7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：
（1）符合组方中抗生素单药的适应症范围；
（2）使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。
1、提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。
3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性。
4、临床试验：在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究，并能充分显示出新配比的优越性，或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
国家物价局、财政部关于发布中央管理的无线电管理系统行政事业性收费项目及标准的通知
国家物价局 财政部
国家物价局、财政部关于发布中央管理的无线电管理系统行政事业性收费项目及标准的通知
1992年4月20日，国家物价局、财政部
根据中发〔1990〕16号《中共中央、国务院关于坚决制止乱收费、乱罚款和各种摊派的决定》的精神，对中央管理的无线电管理系统的行政事业性收费进行了重新审定，经全国治理“三乱”领导小组同意，现将有关规定通知如下：
一、无线电管理系统的收费项目及标准按《无线电管理收费暂行规定》（见附件）执行。
二、收费单位要建立健全各项收费管理制度，收费收入属预算外资金，应执行预算外资金管理的有关规定，用于补充事业经费不足。
三、收费单位应按规定到指定的物价部门办理收费许可证，使用财政部门统一制定的收费票据。
本通知自一九九二年五月十日起执行。
附：无线电管理收费暂行规定
第一条 为加强无线电管理，有效利用无线电频谱资源，以适应国民经济和社会发展的需要，特制定本规定。
第二条 无线电频谱资源属国家所有。凡在中华人民共和国领域内设置使用无线电台及研制、生产、销售、进口无线电设备的单位和个人，必须遵守本规定。
第三条 国家、省（自治区、直辖市）、地区（市、州、盟）无线电管理委员会办公室为无线电管理收费的合法机构。
第四条 无线电管理的收费种类为：注册登记费、频率占用费和设备检测费。
设置使用各类无线电台须缴纳注册登记费、频率占用费和设备检测费；
生产、销售、进口无线电设备，须缴纳注册登记费和设备检测费；
研制无线电发射设备，应缴纳频率占用费。
第五条 注册登记费在办理注册登记手续时收取。
频率占用费按年度收取。不足三个月的按四分之一年计算，超过三个月不足半年的按半年计算，超过半年不足一年的按一年计算。研制无线电发射设备的频率占用费一次性收取。
设备检测费在对无线电设备进行检测时收取。由国家拨款的事业单位，如广播电影电视部、新华社等，免收设备检测费。
无线电管理收费标准见附表。
第六条 下列电台免缴频率占用费：
（一）专用于战备、防火、防汛、防震等抢险救灾的电台；
（二）广播电视部门设置的实验台、对外广播台；
（三）业余无线电台；
（四）对武警部队设置无线电台的频率占用费比照军队的作法暂免征收，待军队作出规定后再具体研究。
第七条 卫生急救、无偿气象服务以及党政领导机关和司法、新闻部门等因公益需要而设置使用且无经济收入的电台，可由省、自治区、直辖市无线电管理委员会提出方案，物价、财政部门审核后报省人民政府批准，在一定期限内减缴频率占用费。
对公安和安全系统设置电台的频率占用费减半收取。
对外国驻中国使领馆及驻华代表机构设置使用的电台征收相关费用，本着对等互惠的原则，通过外交途径办理。
第八条 注册登记费、频率占用费和设置检测费收入，用于补充无线电管理事业经费的不足，年底决算多余部分上缴财政。
第九条 省、自治区、直辖市无线电管理委员会办公室每年第一季度将全省上一年度收取频率占用费总额的百分之五上缴国家无线电管理委员会办公室用于补充无线电管理事业经费的不足。
第十条 企业缴纳的无线电管理费用，直接列入成本，纳入企业管理费开支；
行政事业单位缴纳的无线电管理费用，纳入行政事业费开支。
第十一条 省、自治区、直辖市无线电管理委员会办公室每年第一季度应将上一年度的注册登记费、频率占用费和设备检测费的收取、使用和结存情况向省财政部门作出年度报告，同时抄报国家无线电管理委员会和财政部。
第十二条 应缴纳无线电管理费的单位和个人，须在国家、省、自治区、直辖市无线电管理委员会办公室指定的期限内缴纳。逾期不缴的，从滞纳之日起，按日增收千分之五的滞纳金。
第十三条 在缴费问题上发生争议时，缴费单位和个人必须先按物价、财政部门的决定缴费，然后向上级物价、财政部门申请复议，或通过人民法院裁决。
第十四条 无线电管理费在不高于附表标准范围内，由省级物价部门会同同级财政部门制定具体标准。
附表：无线电管理收费项目和标准
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
| 项 | | | | |
| 标 目 | | | | |
| | 频率占用费 | 注册登记费 | 设备检测费 | 说 明 |
| 准 | （元） | （元） | （元） | |
| | | | | |
| 设 备 类 别 | | | | |
|----------------------------------|----------------|--------------|------------------|------------------------------|
| 无线话筒 | | 5 | | 1．无绳电话的频率占用费 |
| |----------------|--------------| 10～15／台 |一次性收取。 |
| 无绳电话 | 20 | 5 | | 2．频率占用费计算方法： |
|----------------------------------|----------------|--------------|------------------| Ｔ＝Ｎ×Ｅ×Ｆ |
| |3Ｗ以下（含） | 40 | 10 | | Ｔ：应征收频率占用费总 |
| |------------------------|----------------|--------------| |额； |
| |3～5Ｗ（含） | 50 | 10 | | Ｎ：表中所列收费基数×频 |
| 甚频 |------------------------|----------------|--------------| | 设备数＋1 |
| 高无 |5～15Ｗ（含） | 70 | 10 | |点数（微波波道数×----------）|
| 频线 |------------------------|----------------|--------------| 10～90／台 | 2 |
| 、电 |15～25Ｗ（含） | 100 | 10 | | Ｅ：修正系数。根据不同地区|
| 特台 |------------------------|----------------|--------------| |电台分布情况确定，最高值取 |
| 高 |25～50Ｗ（含） | 150 | 10 | |1．5； |
| |------------------------|----------------|--------------| | Ｆ：表示因数，根据不同频段|
| |50Ｗ以上 | 250 | 10 | |占用情况确定，最高值取1．5。|
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
| |5Ｗ以下（含） | 40 | 10 | |容工作量大小、技术上的难易程 |
| 长 |------------------------|----------------|--------------| |度在给定范围内选定。 |
| 中 |5～15Ｗ（含） | 70 | 10 | | 4．表中未包括的设备（包括|
| 短 |------------------------|----------------|--------------| |没有广告费收入的电视差转台、 |
| 波 |15～150Ｗ（含） | 120 | 10 | 10／台 |广播转播台）可参照表内相似类 |
| 电 |------------------------|----------------|--------------| 至 |别收费。 |
| 台 |150～500Ｗ（含） | 250 | 10 | 200／台 | |
| |------------------------|----------------|--------------| | |
| |500Ｗ以上 | 400 | 10 | | |
|--------|------------------------|----------------|--------------| | |
| |5Ｗ以下（含） | 300 | 10 | | |
| 传信 |------------------------|----------------|--------------| | |
| 号系 |5～25Ｗ（含） | 400 | 10 | | |
| 发统 |------------------------|----------------|--------------| | |
| |25Ｗ以上 | 500 | 10 | | |
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
| 遥测电|15Ｗ以下（含） | 80 | 10 | | |
| 控速台|------------------------|----------------|--------------| | |
| 遥测 |15～50Ｗ（含） | 110 | 10 | | |
| 测距 |------------------------|----------------|--------------| | |
| |50Ｗ以上 | 200 | 10 | | |
|--------|------------------------|----------------|--------------| | |
| 雷 |10ＫＷ以下（含） | 400 | 10 | | |
| |------------------------|----------------|--------------| 20／台 | |
| 达 |10ＫＷ以上 | 500 | 10 | 至 | |
|--------|------------------------|----------------|--------------| 400／台 | |
| 微备 |60路以下（含） | 100 | 10 | | |
| 波卫 |------------------------|----------------|--------------| | |
| 收星 |60～300路（含） | 200 | 10 | | |
| 发地 |------------------------|----------------|--------------| | |
| 信球 |300～960路（含） | 300 | 10 | | |
| 设站 |------------------------|----------------|--------------| | |
| |960路以上 | 400 | 10 | | |
|----------------------------------|----------------|--------------| | |
| 电视、广播台 | 10分钟最低 | | | |
| | | 10 | | |
| （含差转、转播台） | 广告费 | | | |
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